En general, cuando utilizamos el término nuevos tratamientos, tratamientos biológicos o terapias dirigidas (targeted therapies, en inglés) nos referimos a un grupo de medicamentos utilizados en la lucha contra el cáncer que disponen de un mecanismo de acción con unas características comunes. Mientras que la quimioterapia clásica destruye indiscriminadamente todas las células del cuerpo que tienen un crecimiento o reproducción rápida (las células tumorales y también algunas células sanas, como las células intestinales o las precursoras de las células sanguíneas, en la médula ósea), lo que causa muchos efectos secundarios, todas estas nuevas terapias actúan en un momento concreto del crecimiento y del desarrollo del tumor, atacando o bloqueando unos blancos (o dianas) específicos que están en las células tumorales o en su entorno. Estas dianas son diferentes moléculas (partículas pequeñas) del cuerpo que participan en la formación del cáncer.

Es decir, los tratamientos dirigidos tienen una mayor selectividad por el tumor, y el perfil de efectos secundarios es, en general, mucho más tolerable.

Los expertos han estudiado muchas moléculas que pueden ser una diana potencial de los nuevos tratamientos. En sentido contrario, también hay muchas moléculas en las que se estudia su potencial como agentes dirigidos. Existen ya algunos fármacos biológicos o dirigidos aprobados por las autoridades sanitarias para su uso contra diferentes tipos de cáncer, otros están aún en fase de investigación. Pero los tratamientos que han alcanzado un éxito suficiente para ser utilizados en la práctica clínica como tratamiento contra el cáncer no son muchos aún.

Todos ellos son fármacos de prescripción, que sólo pueden ser recetados por el médico

Dianas de los tratamientos dirigidos.

Los agentes dirigidos se pueden clasificar en varios grupos, según cómo actúan. Pero, desde un punto de vista práctico, hay dos dianas o líneas de actuación principales: la producción y transmisión de señales en la vía del crecimiento celular, y el proceso denominado neoangiogénesis.

1.- Crecimiento celular, generación y transmisión de señales:

Las células de nuestro cuerpo, como las de todos los organismos vivos, nacen, crecen, se reproducen y mueren. Es la única manera de sustituirse unas a otras y que subsista la especie o estirpe celular.

Cuando hay un ataque contra las células, hay una reacción, la célula se estimula para regenerarse más rápidamente. A nivel microscópico, lo que sucede es que se produce una liberación de sustancias - los factores de crecimiento - en las células de la zona en el lugar y momento del ataque.

Estas células, como todas, están recubiertas en su superficie por una capa, la membrana celular, que posee unas partículas llamadas receptores. Los factores de crecimiento estimulan a los receptores de manera selectiva, es decir, cada receptor reacciona con un tipo de factor de crecimiento concreto, no con todos. Cada receptor se une al que llamaremos “su ligando”.

Existen muchos tipos de receptores, pero los podríamos imaginar como unas horquillas o llaves que atraviesan la membrana celular, y están a caballo de ella. Su parte exterior, la de fuera de la célula, se denomina “dominio extracelular”, y es la que se une a su ligando. Su parte interior se llama “dominio intracelular”

Cuando el ligando se une al dominio extracelular del receptor, se produce un cambio químico en su dominio intracelular que provoca un encadenado de acciones e interacciones entre varias moléculas del interior de la célula, que se llama “cascada de señalización”. Al final, cuando termina el encadenamiento de acciones, el resultado es que la célula se reproduce (las células se reproducen dividiéndose en dos).

En las células tumorales este mecanismo de la célula normal está alterado, de modo que la cascada de señalización se activa independientemente de que haya o no ligando, y las células se reproducen sin interrupción y de forma inadecuada, formándose un tumor.

Así pues, resulta lógico pensar que si se puede interrumpir de algún modo o a algún nivel estos mecanismos de crecimiento celular, impediremos que el tumor crezca y se desarrolle.

Erlotinib y gefitinib, dos agentes dirigidos a diana aprobados para luchar contra el cáncer de pulmón, actúan precisamente de esta manera.

2.- Neoangiogénesis

Las células se alimentan con sustancias nutritivas que les llegan a través de la sangre. Por este hecho, cuando la sangre no alcanza a una parte del cuerpo, esta parte muere.

Las células tumorales, aunque no son normales, también necesitan alimentos para subsistir. Pero no hay vasos sanguíneos normales en un tumor, pues es algo nuevo, un crecimiento incontrolado de células anómalas.

Así, las células tumorales –que digamos que “no son tontas”- destruyen todas las células del organismo excepto las que forman los vasos sanguíneos, de los que dependen para su desarrollo, y reaccionan formando vasos sanguíneos nuevos en su interior. Este proceso se llama (neo) angiogénesis.

Además, el tumor libera unas sustancias (las llamadas sustancias proangiogénicas), que estimulan la formación de nuevos vasos sanguíneos. La formación de nuevos vasos sanguíneos se realiza porque los vasos sanguíneos normales preexistentes se ramifican, o porque se forman vasos nuevos a partir de las células precursoras, las células endoteliales.

Una de las sustancias proangiogénicas más conocidas es una proteína, el factor de crecimiento endotelial (VEGF, vascular endotelial growth factor). El VEGF es el ligando de su receptor selectivo, el VEGFR. Al unirse los dos, se desencadena una cascada de acciones que conducen a la multiplicación de las células endoteliales y, en último término, a la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Por lo tanto, para combatir el cáncer es importante encontrar moléculas que bloqueen la angiogénesis, o sea, el desarrollo de vasos sanguíneos. Son las llamadas sustancias antiangiogénicas.

Otro punto importante a considerar es que, en la neoangiogénesis tumoral, los vasos tumorales neoformados son vasos anormales, defectuosos, por lo que la quimioterapia puede no llegar bien al tumor. Por eso, algunos antiangiogénicos no solo bloquean el crecimiento tumoral y la formación de metástasis al eliminar los nuevos vasos sino que, además los vasos que quedan se normalizan, lo que facilita la llegada de la quimioterapia al tumor y por tanto su acción sobre él.

Un fármaco con este mecanismo de acción, el bevacizumab, se utiliza ya como parte del arsenal terapéutico en cáncer de pulmón.

Agentes dirigidos
Los agentes dirigidos se pueden clasificar en varios grupos, aunque los más importantes, según su mecanismo de acción o diana, son dos:

1. Los que impiden el crecimiento de los tumores, bloqueando su mecanismo de crecimiento celular a algún nivel. Por ejemplo, los inhibidores de la tirosinquinasa y los anticuerpos monoclonales.
   
   Este es el mecanismo de acción que utilizan algunos de los nuevos tratamientos como:
   
   • Los anticuerpos monoclonales, que se unen a los receptores de membrana, bloqueándolos (trastuzumab, cetuximab).
     
     Los anticuerpos son las proteínas que se unen a los antígenos específicos; cada anticuerpo tiene un antígeno particular “para él”. Los anticuerpos se nombran por el antígeno al que se unen; por ejemplo: el anticuerpo anti-CD20 se une al antígeno CD20.
     
     El termino monoclonal se refiere a un grupo de anticuerpos que provienen de una célula principal. Es decir, clones de una sola línea celular.
     
   • Los inhibidores del dominio intracelular del receptor (imatinib, erlotinib, gefitinib, sunitinib y sorafenib). Bloquean diferentes receptores de la tirosinquinasa.

El receptor de la tirosinquinasa tiene como ligandos a sustancias como hormonas, antígenos, fármacos o neurotransmisores. Cuando se une a su ligando, se desencadenan una serie de reacciones dentro de la célula que van en contra de que el tumor sobreviva, prospere y se extienda por todo el cuerpo. La meta es bloquear la cascada de reacciones que hace que el tumor crezca, como se ha explicado anteriormente

Hay muchos tipos de receptores de la tirosinquinasa. Se clasifican por familias. Una de ellas es la familia del receptor epidérmico humano (HER). Dentro de esta familia se encuentran el HER1 o EGFR (receptor del factor del crecimiento epidérmico o epidermal growth factor receptor), el HER2 o ErbB2 o HER2/neu, el HER3 o ErbB3 y el HER4 o ErbB4.

De todos ellos, los más estudiados son el EGFR (el erlotinib y el gefitinib son inhibidores del EGFR), y el HER2/neu (su fármaco inhibidor es el trastuzumab).

2. Los fármacos antiangiogénicos, que se dirigen a bloquear el proceso de neoangiogénesis.
   
   Un antiangiogénico, el bevacizumab, ha alcanzado ya su inclusión como tratamiento estándar en determinadas indicaciones de cáncer, entre ellas el cáncer de pulmón. Se trata de un anticuerpo similar al que fabrica nuestro propio sistema inmunitario, cuyo mecanismo de acción no es atacar directamente al tumor, sino a los vasos sanguíneos que riegan al tumor, para impedir que le lleguen sustancias nutritivas, oxígeno y azúcar, y así evita que el tumor crezca.

Otros mecanismos de acción de las terapias dirigidas son:

• Inhibidores del Proteasoma: El proteasoma es una estructura dentro de la célula que analiza las proteínas, con el fin de suprimir las que estén dañadas o defectuosas. Es un proceso muy importante para la regulación normal del crecimiento, la división, la angiogénesis y la muerte celulares. Bloqueando parte del proteasoma, un fármaco puede impedir la desaparición de algunas de estas proteínas que han estado marcadas para la destrucción. Este hecho puede resultar en la detención del crecimiento o en la muerte de la célula. El resultado es un bloqueo de los factores de crecimiento en la célula del tumor. Un ejemplo es el bortezomib.
• Inmunoterapia: Las terapias dirigidas descritas hasta el momento bloquean dianas específicas, interrumpiendo con ello la multiplicación de la célula tumoral. En cambio, los agentes dirigidos a diana de inmunoterapia no interfieren con señales de crecimiento, sino que provocan reacciones inmunes anti-tumorales en el cuerpo. Son ejemplos el rituximab, el tositumomab o el ibritumomab.

Los fármacos suelen tener dos nombres: uno es su principio activo y otro es el nombre con el que se comercializa, su marca.

En general, utilizaremos siempre su nombre genérico al referirnos a ellos

Bibliografía

• Oncolink
• Cancer Backup: http://www.cancerbackup.org.uk
• Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) http://www.seom.org
• ECCO-14 (European Cancer Conference, Barcelona 2007)